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Mastocitoma canino (y II)

Tratamiento y pronóstico

miércoles 11 de abril de 2018, 08:35h
Mastocitoma canino (y II)

A continuación veremos las claves del tratamiento del mastocitoma, una neoplasia cuyo manejo terapéutico implica diversas dificultades y, a menudo, fracasos y complicaciones.

Juan Carlos Cartagena Albertus [1] y Sergio Moya [2]
[1]DVM, MRCVS, MSc, Master University in Veterinary Practice & Therapeutic Investigation, Ac. Sp. Oncology, Ac.Sp. Soft Tissue Surgery, Sp. Endoscopy & Min.Inv.Surgery. GP Cert. Ophthalmology. PgC CertAVP.
[2]LV, MSc, GPCert Neuro, Especialista EAMIS. Director de formación del Hospital Animal Bluecare.
Imágenes cedidas por los autores

Uno de los principales objetivos de la oncología veterinaria es hallar el protocolo de tratamiento más adecuado para el mastocitoma canino ya que, exceptuando los casos de mastocitomas bien diferenciados, localizados o de pequeño tamaño, el abordaje terapéutico de esta neoplasia ofrece un mayor índice de fracasos que de éxitos, con elevado porcentaje de recidivas y exacerbación de síntomas paraneoplásicos. Incluso se puede llegar a favorecer la diseminación del proceso.

Tratamiento

Quirúrgico

Existe una recomendación estándar para la extracción quirúrgica completa del mastocitoma, que es recortar 3 cm tanto laterales como de profundidad a la lesión, aunque hay estudios publicados que indican que 2 cm de márgenes y un plano más de profundidad serían suficientes para mastocitomas de grado II. En otros estu­dios se observó un 5 % de recurrencia a pesar de existir márgenes libres, un 11 % de nuevos tumores primarios y un 5 % de metástasis (Bergman, 2005).

Otros resultados sugieren que los mastocitomas cutáneos múltiples en perros están asociados a una baja tasa de metástasis y un buen pronóstico de supervivencia con una adecuada escisión (Mullins et al., 2006). Los gatos con mastocitoma suelen tener buena evolución con tratamiento quirúrgico exclusivamente, incluso cuando existe afectación hepática (Garret, 2011).

La cirugía será el tratamiento de elección cuando el paciente presente masas solitarias bien delimitadas. Si se sospecha la presencia de metástasis, la intervención debe incluir la exéresis del ganglio regional. Las recidivas son frecuentes; con cirugías conservadoras pueden recidivar más de la mitad de los mastocitomas y, si se llevan a cabo cirugías más agresivas, el índice de recidivas alcanza el 30 % de los casos.

Si en el análisis histológico los márge­nes de la lesión muestran infiltración, se recomienda reintervenir inmediatamente, ya que la cirugía es la única alternativa terapéutica para conseguir la curación de los mastocitomas.

Se pueden evaluar los márgenes quirúrgicos mediante raspado y observación citológica de los bordes del tejido eliminado durante la cirugía, y así pueden ampliarse los márgenes si se considera necesario.

El tratamiento del mastocitoma puede resultar muy complicado y, en algunas ocasiones, sobre todo en las formas poco diferenciadas, está abocado al fracaso. La dificultad para controlar el mastocitoma puede llegar a suponer una verdadera frustración, tanto para el veterinario como para el propietario del paciente.

Es frecuente que un perro presente múltiples mastocitomas simultáneos o secuenciales. Estos tumores deben ser considerados por separado, salvo que tengamos la evidencia de que existe metástasis. Cada mastocitoma debe ser tratado individualmente mediante cirugía de amplios márgenes (figuras 1-5) e histopatología para la graduación y comprobación de los márgenes. El propietario deberá estar informado de la posibilidad de aparición de nuevos tumores.

Figuras 1-5. Secuencia de una cirugía de amplios márgenes en un perro con mastocitoma de grado I. Nótese que tuvieron que ser marcados los bordes del tumor original, ya que se produjo una intensa reacción inflamatoria y un hematoma tras la aspiración con aguja fina.

Cuando comprobamos que, histopatológicamente, los bordes extirpados no están libres de células tumorales, podemos actuar realizando una nueva escisión de la lesión, tratando cada parte de la herida como si fuera un nuevo tumor.

Varios estudios han evaluado los factores que afectan al pronóstico cuando se realiza una resección. En la gran mayoría de los casos una resección completa conlleva un largo periodo de supervivencia. La tasa de recidiva tumoral cuando se realiza una segunda intervención está en torno al 5 %.

En cuanto a la opción de irradiar la lesión para eliminar los restos tumorales, es difícil determinar si la radiación ofrece alguna ventaja sobre una segunda cirugía. Esta última es más económica y precisa menos tiempo.

Quimioterapia

La función de la quimioterapia (ver cuadro) en el control del mastocitoma es:

  • Eliminar los restos del mastocitoma si no disponemos de radioterapia ni podemos volver a operar al paciente.
  • Mejorar el pronóstico posquirúrgico en los mastocitomas de grado III.
  • Control de las metástasis o de la posible existencia o probabilidad de enfermedad sistémica.

Tratamiento intralesional

Se han descrito efectos positivos del tratamiento intralesional con agua desionizada después de la extirpación quirúrgica para prevenir la recurrencia de mastocitomas, aunque en otros estudios se ha comprobado que este tratamiento no aumenta los tiempos de remisión o de supervivencia de los pacientes. Por otra parte, el agua desionizada produce dolor y puede inducir la desgranulación de los mastocitos.

Otra alternativa para el tratamiento intralesional es la administración local de corticoesteroides, como la triamcinolona en dosis de 1 mg/cm de diámetro tumoral cada 2 semanas.

En mastocitomas múltiples, diseminados, casos de mastocitosis sistémica, tumores no operables o tumores anaplásicos una vez extirpados, está recomendado el empleo de quimioterapia sistémica, aunque los resultados obtenidos no suelen ser alentadores.

Prednisona

Los corticoesteroides son los fármacos que han demostrado una mayor eficacia en el tratamiento del mastocitoma. Sin embargo, aunque la mayor parte de los animales manifiestan una respuesta positiva inicial, los tiempos de remisión suelen ser muy cortos. Una buena alternativa, en mastocitomas de gran tamaño, puede ser el tratamiento con prednisona durante 10-15 días para disminuir el tamaño tumoral e intentar, en ese momento, un abordaje quirúrgico más seguro.

Otros protocolos quimioterápicos evaluados emplean vinblastina, ciclofosfamida, hidroxiurea, paclitaxel o lomustina, combinados o no con prednisona, aunque sus resultados son variables y tampoco demuestran una eficacia elevada.

Dado que el comportamiento clínico del mastocitoma es impredecible, deberemos considerar cada caso en particular y combinar las diferentes modalidades terapéuticas con el fin de conseguir un máximo de eficacia. No obstante, en muchas ocasiones ningún tratamiento consigue erradicar la enfermedad durante un tiempo prolongado. Por ello, consideramos que el mastocitoma canino sigue siendo un reto para el clínico y responsable de numerosos fra­casos en la clínica diaria.

Inhibidores de la tirosina-cinasa

Los TKI (tyrosine kinase inhibitors) más utilizados en veterinaria son el imatinib, el masitinib y el toceranib. Estos dos últimos han sido registrados en Europa y Estados Unidos para tratar el mastocitoma canino.

El masitinib es un inhibidor de la enzima tirosina-cinasa que, in vitro, inhibe de forma potente y selectiva la forma mutada en la región yuxtamembranosa y la forma salvaje (no mutada) del receptor c-kit. También inhibe el receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF-R) y el receptor del fac­tor de crecimiento fibroblástico (FGFR3). La dosis recomendada es de 12,5 mg/kg una vez al día.

Algunos estudios con masitinib solo o en combinación con prednisona en perros (Johan de Vos y Malcolm Brearley, ESVONC Congress 2011) arrojan los siguientes resultados promedio: tasas de respuesta completa del 65 % de los animales tratados, y tasa de supervivencia del 92 % a 24 meses en el grupo tratado con la combinación masitinib + prednisona. En este estudio también se analizó la posibilidad de parar el tratamiento a 6 meses en caso de respuesta completa; masitinib fue administrado durante 7,7 meses y tras 10,4 meses libres de tratamiento ningún perro tuvo recidivas. Este estudio está todavía desarrollándose, por lo que los resultados son preliminares.

Durante el tratamiento deberemos controlar los posibles trastornos gastrointestinales, la alteración de la función renal o hepática, y la aparición de neutropenia, pérdida de proteínas, anemia, hemólisis, etc.

El toceranib está registrado para su uso en mastocitomas inoperables o metastásicos de grado II y III de la clasificación de Patnaik. Es un inhibidor de la tirosina cinasa receptora que bloquea la activación de KIT, tanto en el tipo natural como en el mutado. Los pacientes mutados responden mejor a toceranib que los no mutados. Puede ser útil también en otros tumores como el carcinoma de tiroides, carcinomas de células escamosas, etc. Los efectos secundarios incluyen problemas digestivos, neutropenia/trombocitopenia y alopecia. La dosis y administración semanal varían según los estudios. Una de ellas es 2,75 mg/3 veces por semana dejando un día por medio de cada dosis.

Vinblastina/prednisolona (VP)

Confiere una supervivencia media cercana al año, y un 45 % de los afectados pueden seguir vivos a los 2 años. La presencia de tumoración macroscópica, en mastocitomas de grado III, frente a microscópica en el momento de la administración de la quimioterapia, varía la supervivencia media de 134 días a 1.013 días. La prednisolona, como tratamiento único, puede reducir temporalmente el tamaño del tumor pero no produce su remisión total, ni aumenta el tiempo de supervivencia, ni mejora la calidad de vida del paciente. Además, puede presentar sus efectos adversos propios.

Lomustina

La administración de lomustina en mastocitomas de grado III sin intervención quirúrgica ofrece una supervivencia media de 2 meses. Se puede emplear combinada con prednisona en gatos.

Electroquimioterapia

La electroquimioterapia es un nuevo tratamiento anticanceroso que combina impulsos eléctricos, muy cortos e intensos, con fármacos que no penetran en las células por simple difusión a través de la membrana celular. Estos impulsos eléctricos actúan permeabilizando la célula de forma reversible.

Combina trenes (series) de impulsos adecuados con la administración local de quimiotérapicos. Un ejemplo podría ser la administración de bleomicina (1,5 IU/cm²) seguida por la aplicación de trenes de impulsos bifásicos (8 pulsos de 1.300 V/cm, 50 + 50 μs duración y 1 Hz de frecuencia).

La tasa de respuesta está en torno al 85 %. El tiempo de recurrencia está estimado entre 39,99 y 65,54 meses.

Hipertermia local

Se trata de aplicar sobre la lesión una temperatura de 42-46 °C durante 30-60 minutos/semana, durante 4 semanas.

Radiación

La radiación se recomienda en aquellos casos en los que la cirugía no es posible, para realizar un buen control local del tumor, para tratar márgenes quirúrgicos “no limpios”, para tratar el ganglio regional afectado, en mastocitomas de grado III con afectación ganglionar, etc.

La dosis total es >40 G y dividida en 9-12 fracciones.

La irradiación con estroncio-90 beta es interesante en el control a largo plazo de los mastocitomas en gatos, y debe ser considerada como una alternativa efectiva a la cirugía.

Tratamientos complementarios

Debido a las altas concentraciones de histamina se recomienda el uso de anti­histamínicos H1 (difenhidramina, ciproheptadina, etc.), antihistamínicos H2 (famotidina, ranitidina, cimetidina, etc.) e inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, etc.).

Tratamiento del mastocitoma felino

Quirúrgico

La cirugía es la mejor opción para los mastocitomas cutáneos únicos en gatos. Sin embargo, en muchas ocasiones es difícil obtener márgenes. El pequeño tamaño de los pacientes y la frecuente localización de la lesión en cabeza y cuello limita cirugías con amplios márgenes, aunque esto puede no ser tan importante para tumores bien diferenciados y/o tumores compactos.

En lugares donde la cirugía es complicada, como por ejemplo los párpados o la oreja, los tumores de menos de 5 mm pueden ser tratados mediante Sr-90 (estroncio) en una sola dosis.

Un estudio reciente mostraba que >95 % de los gatos con mastocitomas cutáneos pequeños tratados con esta modalidad tenían largos periodos sin enfermedad (>5 años).

El tratamiento del mastocitoma esplénico felino es la esplenectomía. Al mismo tiempo, se recomienda la biopsia de hígado, ganglios linfáticos mesentéricos e intestino delgado con fines de estadificación, aun cuando esas zonas tengan una apariencia normal. La supervivencia, incluso en casos de diseminación a otras localizaciones, puede estar entre un año y un año y medio.

En el tratamiento del mastocitoma intes­tinal, el pronóstico no es tan bueno como en el mastocitoma esplénico, pero puede mejorar si se logra la extirpación quirúrgica con márgenes amplios (5-10 cm). El tiempo medio de supervivencia es de solo 3-6 meses.

Quimioterapia

El papel de la quimioterapia para el mastocitoma felino no está muy claro. La principal aplicación sería en pacientes con metástasis a ganglios o a distancia. Los protocolos con lomustina o vinblastina pueden ser interesantes para tratar las mastocitosis sistémicas.

En cuanto al uso de los inhibidores de la tirosina cinasa, la opinión de los autores es que pueden ser de utilidad. Se pueden observar toxicidades gastrointestinales, hepática o mielosupresión.

Radioterapia

Es difícil aplicar la radioterapia en los gatos ya que, con frecuencia, presentan múltiples nódulos o metástasis en el momento de diagnóstico.

Pronóstico

El pronóstico del mastocitoma depende de un elevado número de factores. No obstante, es importante volver a destacar que el comportamiento del mastocitoma es impredecible, pudiendo variar de benigno a extremadamente maligno.

Los factores pronóstico en gatos no están tan claros como para el perro. El índice mitótico es el factor que mejor concuerda con el pronóstico: un índice alto se corresponde con un comportamiento más agresivo.

Los factores pronóstico en el mastocitoma canino son los siguientes.

Grado histológico

De todos los factores pronóstico evaluados, el más importante es el grado histológico. En el perro existe una correlación entre el grado histológico y el tiempo de supervivencia del animal: los tumores más anaplásicos presentan un mayor potencial metastásico y una mayor tendencia a diseminarse (producen mastocitosis sistémica) que los de grado I o II. Los pacientes con mastocitomas de grado I tienen un tiempo de supervivencia dos veces mayor que los de grado II y seis veces mayor que los de grado III.

Raza

También influye en el pronóstico. Hay una relación descrita entre la raza del paciente y el grado histopatológico. Por ejemplo, los perros de raza Boxer, Carlino y Boston Terrier suelen tener una mayor tendencia a padecer mastocitomas bien diferenciados. Algunos estudios han revelado que los carlinos tienen una predisposición a padecer mastocitomas múltiples en más de un 50 % de los casos.

Localización del tumor

En el perro los tumores localizados en “la mitad de atrás”, es decir, región perineal, inguinal, escroto y región prepucial, suelen tener un comportamiento más agresivo que el que cabría esperar en función de su grado, condicionando un menor tiempo libre de enfermedad y un menor tiempo de supervivencia. Los perros con tumores localizados en las extremidades sobreviven más que aquellos que presentan tumores en la cabeza (la combinación de prednisolona y radioterapia parece tener eficacia en el control de los mastocitomas situados en la cabeza y en las zonas distales de las extremidades, como los mastocitomas digitales). Otros autores piensan que la localización en piel no influye en el pronóstico.

La localización mucocutánea suele asociarse a un peor pronóstico, a excepción del mastocitoma de la conjuntiva ocular.

El 50 % de los mastocitomas orales, del hocico y zona perioral suelen presentar metástasis a ganglio regional en el momento del diagnóstico con una supervivencia cuatro veces menor que si no hay metástasis.

Los mastocitomas subcutáneos suelen tener buen pronóstico, con un índice mitótico bajo. Suelen recidivar en un 8 % de los casos, dar lugar a metástasis en el 4 % y presentan una mortalidad de un 10 %.

Los mastocitomas viscerales suelen tener muy mal pronóstico con supervivencias de unos 2 meses.

La mastocitosis sistémica es muy rara, y normalmente de mal pronóstico. El tratamiento recomendado para estos casos fue lomustina, vinblastina y prednisona.

Duración de la enfermedad

Las masas pequeñas, que crecen lentamente y permanecen localizadas durante largos periodos, tienen mejor pronóstico que los tumores de crecimiento rápido e infiltrante.

Presencia de recidivas y metástasis

Lógicamente, la presencia de recidivas y/o de metástasis empeora el pronóstico.

Índice mitótico

Hay varios criterios sobre el índice mitótico y la supervivencia. Uno de los más aceptados es que, cuando el índice mitótico es menor a 5, la supervivencia puede extenderse a 70 meses, y cuando es mayor que 5 suele estar en torno a los 2 meses.

Marcadores de proliferación

Los marcadores de proliferación Ki-67 y AgNOR altos se asocian con un aumento de la mortalidad, recidiva y metástasis. Un marcador PCNA alto se corresponde con un aumento de la mortalidad.

Mutación del c-kit

La mutación de c-kit se ha detectado en tumores más agresivos, de grado II y III, y se relaciona con un mayor grado, mayor riesgo de metástasis, mayor recidiva local y mayor índice de proliferación tumoral.

En el mastocitoma felino, la relación entre la expresión de KIT, las mutaciones genéticas de KIT, el grado histológico y el pronóstico está mucho menos claro que en el caso de los perros.

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