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Coagulación Intravascular Diseminada en perros y gatos

La CID es una ruta común en una gran variedad de situaciones clínicas, que llevan al agotamiento de los mecanismos de coagulación, microtrombosis multiorgánica y finalmente, sangrado paradójico. Para poder realizar un buen diagnóstico y tratamiento, resulta fundamental conocer su fisiopatología. Conozca todos los aspectos relacionados con este síndrome, de la mano de un referente mundial en hematología canina y felina: el Dr. Guillermo Couto.

Autor: C. Couto, DVM, ACVIM

Colegio de Medicina Veterinaria, Universidad estatal de Ohio, Estados Unidos.

FUENTE: Revista Medicina Veterinaria, Junio 1999, p. 547-554.

La coagulación intravascular diseminada (CID), previamente denominada coagulopatía consuntiva o síndrome de desfibrinación, refiere a un síndrome complejo en el cual una excesiva coagulación intravascular lleva a una microtrombosis multiorgánica y sangrado paradójico causado por la inactivación o excesivo consumo de plaquetas y factores de la coagulación, secundariamente a un aumento de la fibrinólisis (1-3).

La CID no es un desorden específico, sino una ruta común en una variedad de situaciones clínicas. La CID constituye un fenómeno dinámico en el cual ocurren cambios marcados en el estado del paciente y en los resultados de los tests de coagulación rápida y repetidamente en el curso del tratamiento. Este síndrome es relativamente común en perros y gatos.

Patogénesis

Existen varios mecanismos que pueden llevar a la activación de la coagulación intravascular. El daño endotelial comúnmente es resultado de electrocución o golpe de calor, además puede jugar su rol en sepsis asociada a CID. La activación plaquetaria puede ocurrir como consecuencia de infecciones virales (ej. peritonitis infecciosa felina – PIF – en gatos). La liberación de procoagulantes tisulares ocurre en varias condiciones clínicas, incluyendo trauma, hemólisis, pancreatitis, infecciones bacterianas, hepatitis aguda, y posiblemente algunos neoplasmas (ej. Hemangiosarcoma – HSA) (2).

La mejor manera de comprender la patofisiología de la CID es pensar en todo el sistema vascular como un único y gigante vaso sanguíneo, y pensar en su patogénesis como una exageración de los mecanismos hemostáticos normales. Una vez activada la cascada de la coagulación en este “vaso gigante” (alcanzando toda la microvasculatura corporal), tienen lugar varios eventos. A pesar de que se enumeran secuencialmente, la mayoría ocurre simultáneamente, y la intensidad de cada proceso individual varía con el tiempo, lo que lleva a un proceso extremadamente dinámico (1-2,7).

Primero, se activan las fases primarias (plaquetas) y secundarias (cascada de coagulación) de la coagulación; dado que esto está ocurriendo en múltiples pequeños vasos simultáneamente, se forman múltiples trombos en la microcirculación, los cuales, de no ser chequeados, eventualmente causarán isquemia. Durante esta excesiva coagulación intravascular, se consumen las plaquetas en grandes cantidades, lo que resulta en trombocitopenia. Secundariamente, el sistema fibrinolítico es activado, resultando en la lisis de los coágulos, inactivación (o lisis) de los factores de la coagulación, y actividad plaquetaria impedida (los productos de degradación de la fibrina – PDF – son fuertes inhibidores de la función plaquetaria). En tercer lugar, la AT III y posiblemente también las proteínas C y S son consumidas en el intento de detener la coagulación intravascular, llevando así a “exhaustar” los anticoagulantes normales. En cuarto lugar, la formación de fibrina dentro de la microcirculación lleva a anemia hemolítica al verse fragmentados los glóbulos rojos por estas hebras de fibrina (glóbulos rojos fragmentados, o esquistocitos).

Cuando todo esto es tomado en cuenta, es fácil comprender (1) por qué un paciente con trombosis multisistémica (causada por coagulación intravascular excesiva y depleción de los anticoagulantes naturales) sangra espontáneamente (como resultado de trombocitopenia, funcionamiento inadecuado de las plaquetas, e inactivación de los factores de la coagulación), y (2) por qué una de las aproximaciones terapéuticas que parece ser benéfica para perros (y probablemente en gatos) con CID es paradójicamente la administración de heparina (la heparina, cuando existe suficiente AT III  disponible, detiene la coagulación intravascular, lo que disminuye como consecuencia la actividad del sistema fibrinolítico, liberando así su efecto inhibidor sobre los factores de la coagulación y la función plaquetaria) (1-2, 7).

Además de lo mencionado, el impedimento a una perfusión tisular adecuada resulta en la producción de factores o condiciones “promotoras” de CID, incluyendo hipoxia; acidosis; disfunción hepática, renal y pulmonar; y liberación de factores depresores del miocardio (1, 2). La función del sistema mononuclear fagocitario (SMF) se ve también dificultada, de forma tal que PDF y otros subproductos, así como las bacterias absorbidas desde el tracto gastrointestinal, no pueden ser eliminadas de la circulación. Estos factores también deben ser atendidos terapéuticamente (ver a continuación).

Una variedad de desórdenes han sido asociados a CID en perros y gatos (Tabla 1) (3-6). La prevalencia de desórdenes primarios asociados a CID en 50 perros y 21 gatos recientemente evaluados en el Hospital de Enseñanza Veterinaria de la Universidad Estatal de Ohio, está detallada en la Tabla 2 (Couto CG: datos no publicados, 1998) (6). Las neoplasias (primariamente HSA), enfermedades hepáticas, y enfermedades sanguíneas inmunomediadas son los desórdenes más comúnmente asociados con CID en perros (Couto CG: datos no publicados, 1998); enfermedades hepáticas (principalmente lipidosis hepática), neoplasias (mayormente linfoma), y PIF  son los desórdenes más frecuentemente asociados con CID en gatos.

Tabla 1. Enfermedades y condiciones reportadas en asociación a CID en perros y gatos

Tabla 2: Desórdenes primarios asociados con CID en 50 perros y 21 gatos en el HEV-UEO

* Los resultados de perfiles hemostáticos en perros con intoxicación por rodenticidas son similares a los observados en la CID.

Aspectos Clínicos

Existen varias presentaciones clínicas de perros con CID; las dos formas más comunes son la crónica silenciosa (subclínica) y la aguda (fulminante) (7); en la mayoría de los gatos la CID es subclínica (6).

En la forma crónica (silente), el paciente no experimenta sangrado espontáneo, pero una evaluación clínico-patológica del sistema hemostático revela anormalidades compatibles con este síndrome (ver los párrafos siguientes). Esta forma de CID parece ser común en los perros con enfermedades malignas y, posiblemente, otros desórdenes crónicos.

La forma aguda (fulminante) puede representar un fenómeno realmente agudo (ej. Luego de un golpe de calor, electrocución, o pancreatitis aguda), o más comúnmente, representa una descompensación aguda de un proceso crónico silente (ej. HSA, enfermedad hepática). Independientemente de la patogénesis, los perros con CID aguda frecuentemente se presentan para evaluación de sangrado profuso espontáneo, en combinación con signos secundarios a la anemia o trombosis orgánica parenquimatosa (falla orgánica terminal). Los signos clínicos de sangrado sugieren tanto sangrado primario (petequias, equimosis, sangrado mucoso) y secundario (sangre en cavidades corporales). Además, existe evidencia clínica y clínico-patológica de disfunción orgánica (ver los párrafos siguientes).

En un estudio retrospectivo reciente, realizado en nuestra clínica, que abarcó 50 perros con CID, sólo un 26% tuvieron evidencia de sangrado espontáneo; y sólo 1 de 21 gatos con CID evaluados en nuestra clínica presentaron evidencias de sangrado espontáneo (Couto CG: datos no publicados, 1998). La mayoría de los pacientes se presentaron para evaluar su problema primario y no estaban sangrando espontáneamente; la CID fue diagnosticada como parte de la evaluación clínica de rutina.

Diagnóstico

Dado que la CID es poco común en los gatos, la discusión acerca del diagnóstico y el tratamiento hace referencia sólo a los perros. Varios hallazgos hematológicos ayudan a dar respaldo a un diagnóstico presuntivo de CID, incluyendo anemia hemolítica, hemoglobinemia (causada por la hemólisis intravascular), hemoglobinuria, presencia de glóbulos rojos fragmentados o equistocitos, trombocitopenia, neutrofilia con desviación a izquierda, o en raras ocasiones neutropenia. La mayoría de estos hallazgos son evidentes luego de centrifugar un hematocrito y evaluar un frotis sanguíneo.

Las anormalidades bioquímicas séricas en los perros con CID incluyen hiperbilirrubinemia (secundaria a hemólisis y/o trombosis hepática), azotemia e hiperfosfatemia (si es severa es indicativa de microembolización renal), disminución del contenido total de CO2 (causado por la acidosis metabólica), y si el sangrado es lo suficientemente severo, panhipoproteinemia.

Un urianálisis usualmente revela hemoglobinuria y bilirrubinuria, con proteinuria y cilindruria ocasional. Es importante mencionar que las muestras urinarias de pacientes con CID, no deben ser obtenidas por cistocentesis, dado que puede ocurrir sangrado intravesical o intramural vesical severo.

Las anormalidades hemostáticas en perros con CID incluyen las siguientes: Trombocitopenia, prolongación del tiempo de protrombina (TP) y/o prolongación del tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) (más de un 25% de su control normal), test positivo de PDF, y disminución de la concentración de AT III; la hipofibrinogenemia no es muy común (3, 5, 6). De ser evaluada, podría documentarse el incremento de la fibrinólisis en estos pacientes (ej. Disminución de la actividad del plasminógeno, aumento del tiempo de lisis del coágulo), en nuestra clínica, el diagnóstico de CID se realiza si el paciente muestra cuatro o más de las anormalidades hemostáticas recientemente enumeradas y/o equistocitosis.

Las anormalidades hemostáticas en 50 perros y 21 gatos evaluados en nuestra clínica están enumeradas en la Tabla 3. En los perros, trombocitopenia, prolongación del APTT, anemia, y equistocitosis fueron comunes; mientras que en contraste con descripciones previas del síndrome en esta especie (3-5), anemia regenerativa, prolongación del TP, e hipofibrinoginemia fueron raras.

Tabla 3: Anormalidades hemostáticas en 50 perros y 21 gatos con CID evaluados en el HEV-UEO

Tratamiento

Una vez que el diagnóstico de CID ha sido establecido (o incluso si existe un alto grado de sospecha de que esta esté presente), el tratamiento debe instaurarse inmediatamente (7). Desafortunadamente, no existen estudios clínicos controlados que evalúen diferentes modalidades de tratamiento en perros y gatos con CID. Por lo tanto, la discusión siguiente revela mis creencias personales sobre el manejo de perros con CID (Tabla 4); nuestra experiencia en el tratamiento de gatos con CID es limitada, pero son aplicables los mismos principios básicos.

No existe duda alguna que el remover o eliminar la causa primaria que precipitó el síndrome constituye la opción terapéutica principal en los pacientes con CID. Sin embargo, esto es raramente posible. Las situaciones en las que es posible eliminar la causa primaria incluyen excisión quirúrgica de un HSA primario o quimioterapia de un HSA diseminado o metastásico, tratamiento antimicrobiano apropiado para los perros con sepsis, y tratamiento inmunosupresor para los pacientes con anemia hemolítica inmunomediada. En la mayoría de las otras situaciones (ej. electrocución, golpe de calor, pancreatitis) la causa raramente puede ser eliminada en un período corto de tiempo. Por lo tanto, el tratamiento de perros con CID está dirigido a:

- Detener la coagulación intravascular
- Mantener una buena perfusión orgánica parenquimatosa
- Prevenir las complicaciones secundarias

Debe recordarse que, si existiera un banco de sangre y subproductos con disponibilidad ilimitada (como ocurre en la mayoría de los hospitales humanos), tanto perros como gatos no morirían de shock hipovolémico, sino por disfunción pulmonar o renal. En nuestra clínica, los “pulmones con CID” (hemorragias intrapulmonares con microtrombos alvéolo-septales) parecen ser la causa más común de muerte en estos pacientes.

Deteniendo la coagulación intravascular

Esto se logra mediante una aproximación dual: administrando heparina y sangre o subproductos sanguíneos. Como se mencionara con anterioridad, la heparina es un cofactor para la AT III y por lo tanto, no es efectiva en prevenir la activación de la cascada de la coagulación  si no existe suficiente actividad de AT III en el plasma. Dado que la actividad de AT III en los pacientes con CID es usualmente baja (como resultado del consumo y, posible inactivación), deberá proveérsele al paciente una cantidad suficiente de este anticoagulante (5). La manera más eficiente de lograrlo es a través de la administración de sangre fresca entera o de plasma fresco congelado (o crioprecipitado). El viejo adagio de que el administrar sangre o subproductos sanguíneos a los pacientes con CID era análogo a agregar “leña al fuego” no ha probado ser verdad, en mi experiencia. Por lo tanto, la administración de sangre o subproductos nunca deberá ser demorada basado únicamente en esta premisa.

La heparina ha sido utilizada históricamente para tratar la CID en humanos y perros. Sin embargo, existe todavía controversia acerca de si realmente es benéfica. En nuestra clínica la tasa de sobrevida en perros con CID parece haberse incrementado en forma marcada desde que implementamos el uso rutinario de heparina y productos sanguíneos en estos pacientes (Couto CG: datos no publicados, 1998). A pesar de que estos resultados pueden ser también atribuidos a una mejora en el cuidado del paciente, es mi creencia personal que la heparina es benéfica en estos pacientes y que en realidad es la responsable del incremento de la tasa de sobrevida.

La heparina sódica puede ser utilizada en un amplio rango de dosis. Tradicionalmente, existen cuatro rangos de dosis para este anticoagulante:

Mini-dosis: 5 a 10 UI/kg. S/C c/8hs

Baja-dosis: 50 a 75 UI/kg. S/C c/8hs

Dosis-intermedia: 300 a 500 UI/kg. S/C o I/V c/8hs

Dosis-alta: 750 a 1000 UI/kg. S/C o I/V c/8hs

En nuestra clínica utilizamos rutinariamente mini-dosis o baja-dosis de heparina en combinación con sangre o subproductos. La razón para actuar de esta manera es la siguiente: esta dosis de heparina no prolonga el tiempo de coagulación activado (TCA) o el APTT en perros normales (un mínimo de 150 a 250 UI/kg. c/8hs es lo necesario para prolongar el APTT en perros normales), y parece ser biológicamente activa en estos pacientes, en vista de nuestro éxito en revertir algunos de los signos clínicos y de las anormalidades hemostáticas. El hecho de que no prolonga el APTT o  el TCA es extremadamente benéfico en el manejo de los pacientes con CID. Por ejemplo, si el perro con CID está recibiendo una dosis intermedia de heparina, es imposible predecir, basados en el monitoreo hemostáticos si la prolongación del APTT es causada por una dosis excesiva de heparina o por la progresión del CID. En general, mi impresión clínica es que si el paciente con CID que está recibiendo una mini-dosis o una baja-dosis de heparina, experimenta una prolongación del TCA o del APTT, significa que está ocurriendo un deterioro del cuadro clínico, y por lo tanto es necesario un cambio de tratamiento. La primera dosis de heparina usualmente se adiciona a la sangre o plasma a ser transfundido, y se deja reposar a temperatura ambiente por aproximadamente 30 minutos. Esto permite una mejor interacción heparina-AT III in vitro, de forma que, cuando se administra la sangre o el plasma, el complejo heparina-AT III ya está formado y activado (8).

Si existe evidencia de microtrombosis severa (ej. azotemia marcada con orina isostenúrica, o incremento de la actividad de las enzimas hepáticas), disnea, o hipoxemia, una dosis intermedia o alta de heparina puede ser implementada; el objetivo es prolongar el TCA 2 a 2.5 veces por sobre la línea de base (o normal si la línea de base ya se encontraba prolongada). Si ocurre sobre-heparinización puede administrase sulfato de protamina mediante infusión intravenosa lenta (1mg por cada 100 UI de la última dosis de heparina; 50% de la dosis calculada se da una hora después de la heparina, 25 % dos horas después de la heparina). El resto de la dosis puede ser administrada si estuviera clínicamente indicada. El sulfato de protamina debe ser administrado con precaución, dado que puede verse asociado a anafilaxia aguda en el perro. Una vez que se observe una mejora clínica y los parámetros clinicopatológicos hayan sido alcanzados, la dosis de heparina deberá disminuirse gradualmente (en 3 a 4 días).

Manteniendo una buena perfusión orgánico-parenquimatosa

La mejor manera de lograrlo es utilizando fluidoterapia agresiva con cristaloides o expansores plasmáticos como el dextrano. El propósito de esto, es diluir los factores de coagulación y fibrinolíticos en la circulación, arrastrar o lavar los microtrombos de la microcirculación, y mantener la permeabilidad de las arteriolas precapilares, de manera que la sangre sea derivada hacia zonas donde el intercambio de oxígeno es eficiente. Sin embargo, debe tenerse mucho cuidado en no sobrehidratar un paciente con un funcionamiento renal,  pulmonar, y cardíaco comprometido.

Previniendo complicaciones secundarias

Como se discutió en los párrafos previos, ocurren ciertas complicaciones en los perros con CID. Debe prestarse atención al mantenimiento de la oxigenación (ej. mediante la suplementación de oxígeno por máscara, jaula, o catéter nasal), a la corrección de la acidosis, de las arritmias cardíacas, y en la prevención de las infecciones bacterianas secundarias (la mucosa gastrointestinal isquémica pierde su eficacia como barrera para los microorganismos, se absorben bacterias, y estas no son eliminadas del torrente sanguíneo por el SMF hepático, y se desarrolla sepsis). Las vías intravenosas centrales deben ser utilizadas con precaución (o no ser utilizadas) dado que la CID parece predisponer las trombosis asociadas a catéteres; y las trombosis de la vena cava anterior usualmente resultan en quilotórax.

El pronóstico para los perros con CID todavía es grave. Sin embargo, a pesar de los numerosos acrónimos asociados a la CID en las últimas décadas (La muerte se avecina, Muerte en la jaula, Perro en el freezer), si la causa primaria o gatillo puede ser controlada, la mayoría de los pacientes se recupera con un tratamiento adecuado.

En un estudio retrospectivo de perros con CID en el hospital de Enseñanza Veterinaria de la Universidad Estatal de Ohio, la tasa de mortalidad era del 54%; sin embargo, la tasa de mortalidad en pacientes con cambios mínimos en el panel hemostático (menos de tres anormalidades) fue del 37%, mientras que en perros con anormalidades hemostáticas severas (más de tres) fue del 74% (Couto CG: datos no publicados, 1998). Además, una prolongación marcada del APTT y una marcada trombocitopenia fueron factores pronósticos negativos. El APTT medio en perros que sobrevivieron fue 46% mayor que los controles, mientras los pacientes que no sobrevivieron estaban 93% por encima de los controles; de igual manera el conteo plaquetario en perros que sobrevivieron fue de 110,000/ul, y en aquellos que no sobrevivieron  fue de 52,000/ul.

Tabla 4: Aproximación terapéutica en perros y gatos con CID

Modificado de (7), con permiso del autor

Conclusiones

La CID es un síndrome dinámico que está comúnmente asociado con desórdenes específicos en los perros (cáncer, enfermedad hepática, enfermedades sanguíneas inmunomediadas) y en gatos (enfermedad hepática, cáncer, PIF). Cuando es reconocido en forma temprana, los resultados del tratamiento son alentadores.

Bibliografía

1.- Bick RL: Disseminated intravascular coagulation and related syndromes: a clinical review. Semin Thromb Hemost 14:299-338, 1988.

2.- Bick RL: Disseminated intravascular coagulation. In Bick RL: Disorders of Thrombosis and Hemostasis: Clinical and Laboratory Practice. Chicago, ASCP Press, 1992, p 137-173.

3.- Slappendel RJ: Disseminated intravascular coagulation. Vet Clin North Amer Small Anim 18:169-184, 1988.

4.- Drazner FH: Clinical implications of disseminated intravascular coagulation. Compend Cont Educ Pract Vet 4:974-982, 1982.

5.- Feldman BF, Madewell BR, O’Neill S: Disseminated intravascular coagulation: antithrombin, plasminogen, and coagulation abnormalities in 41 dogs. J Am Vet Med Assoc 179:151-154, 1981.

6.- Peterson JL, Couto CG, Wellman ML: Hemostatic disorders in cats: A retrospective study and review of the literature. J Vet Intern Med 9:298-303, 1995

7.- Couto CG: Disorders of hemostasis. In Nelson RW and Couto CG: Small Animal Internal Medicine. St. Louis, Mosby, 1998, pp 1192-1206.

8.- Ruehl W, Mills C, Feldman BF: Rational therapy of disseminated intravascular coagulation. J Am Vet Med Assoc 181:76-78, 1982.


EJE CONCEPTUAL DEL ARTICULO
(Derechos reservados Portal Veterinaria.com)

Coagulación Intravascular Diseminada en perros y gatos

CID: síndrome en el que la excesiva coagulación intravascular lleva a una microtrombosis multiorgánica y sangrado paradójico, causado por la inactivación o excesivo consumo de plaquetas y factores de la coagulación, secundariamente a un aumento de la fibrinólisis.

Patogénesis
Causas: electrocución, golpe de calor, infecciones virales, traumas, hemólisis, pancreatitis, infecciones bacterianas, hepatitis, neoplasias.

Etapas:
- Activación de la coagulación en múltiples pequeños vasos simultáneamente => microtrombos => isquemia.
- Trombocitopenia por consumo.
- Activación sistema fibrinolítico => lisis de los coágulos.
- Agotamiento de AT III y las proteínas C y S, en el intento de detener la coagulación intravascular.
- Formación de fibrina en la microcirculación => anemia hemolítica

Aspectos clínicos

Perros: forma crónica silenciosa (subclínica) y forma aguda (fulminante)
Gatos: es mayormente subclínica.

Forma crónica: el paciente no presenta sangrado espontáneo, pero si anormalidades en el sistema hemostático. Generalmente en desórdenes malignos y/o crónicos.

Forma aguda: lo más común es que sea una descompensación de un proceso crónico silente. Signos: sangrado profuso espontáneo, en combinación con signos secundarios a la anemia o trombosis orgánica parenquimatosa (falla orgánica terminal).

Diagnóstico
- Hematología: anemia hemolítica, hemoglobinemia, hemoglobinuria, equistocitos, trombocitopenia, neutrofilia con desviación a izquierda.

- Bioquímica: hiperbilirrubinemia, azotemia e hiperfosfatemia, disminución del contenido total de CO2, y si el sangrado es lo suficientemente severo, panhipoproteinemia.

- Orina: hemoglobinuria y bilirrubinuria, con proteinuria y cilindruria ocasional. (OJO: no hacer cistocentesis!)

- Hemostasia: Trombocitopenia, prolongación del TP y/o prolongación del APTT, test positivo de PDF y disminución de la concentración de AT III.

Tratamiento
- Eliminar la causa primaria (pocas veces posible)
- Detener la CID: heparina + subproductos sanguíneos
- Mantener buena perfusión orgánico-parenquimatosa: THE con cristaloides o expansores plasmáticos (dextrano)
- Prevenir complicaciones secundarias: adecuada oxigenación, corrección acidosis, arritmias, infecciones bacterianas secundarias, usar vías venosas con precaución.

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